長春應化所廣譜戒毒藥物研究取得系列進展

　　毒品濫用帶來非常嚴重的醫(yī)學和社會問題。毒品種類不同，其藥物成癮性機制也不盡相同。當前臨床應用的戒毒藥物的靶點是鴉片GPCR受體，這類拮抗劑（antagonist）或部分激動劑（partial agonist）藥物對鴉片成癮治療有一定的效果，但對新型合成毒品成癮治療沒有作用。基于此，中國科學院長春應用化學研究所藥物化學生物學課題組開展了廣譜戒毒藥物研究，闡明了潛在廣譜戒毒藥物(+)-naltrexone的分子細胞藥理學，發(fā)現(xiàn)其結(jié)構-活性規(guī)律，為開發(fā)下一代強活性的廣譜戒毒藥物奠定了基礎。 　　  

　　嗎啡、可卡因和冰毒不同類型的毒品被中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細胞作為異源物被天然免疫受體TLR4/MD-2識別，激活小膠質(zhì)細胞，產(chǎn)生炎癥因子，從而放大成癮藥物誘導的神經(jīng)信號活性，導致其藥物耐受，依賴和成癮 (Prog. Pharm. Sci., 2016，40, 56-61)。因此，TLR4是研發(fā)廣譜戒毒治療藥物的靶點。研究發(fā)現(xiàn)具有良好血腦屏障透過能力的鴉片類結(jié)構(+)-naltrexone偏好性地抑制TLR4-TRIF-IRF3通路，是首次報道的TLR4信號通路的偏好性抑制劑(Br. J. Pharmacol.,2016, 173, 856-869)，從而闡明其抑制嗎啡、可卡因和冰毒的依賴和獎賞的分子細胞藥理學機理。分子動力學模擬(J. Chem. Inf. Model, 2018, 58, 816-825)發(fā)現(xiàn)MD-2空腔中的疏水殘基直接與TLR4抑制劑(+)-naltrexone及其衍生物相互作用，疏水作用在結(jié)合能中占主導地位。這些工作闡明了(+)-鴉片對映體TLR4抑制劑的天然免疫識別分子機理，這將有助于開發(fā)下一代(+)-鴉片類結(jié)構TLR4抑制劑戒毒藥物。 

　　研究工作獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金和吉林省科技廳的資助，獲得了中國藥理學會-施維雅青年藥理學家獎、中國藥學會-賽諾菲青年生物藥物獎、亞太神經(jīng)化學學會青年科學家獎。

(藥物化學生物學課題組) 

　　圖一：毒品成癮機理和TLR4作為廣譜戒毒藥物靶標 

　　圖二：鴉片類結(jié)構TLR4抑制劑(+)-naltrexone偏好性地抑制TLR4-TRIF-IRF3 信號通路

　　圖三：(+)-鴉片類結(jié)構TLR4抑制劑(+)-naltrexone及其衍生物結(jié)合到MD-2蛋白，阻遏TLR4信號通路和小膠質(zhì)細胞活化