長(zhǎng)春應(yīng)化所在化學(xué)生物學(xué)生物分子識(shí)別領(lǐng)域取得可喜進(jìn)展
時(shí)間：2007-01-08
中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所稀土化學(xué)與物理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室曲曉剛研究員所領(lǐng)導(dǎo)的生物無(wú)機(jī)化學(xué)研究組，在國(guó)家基金委杰出青年基金等項(xiàng)目的支持下，在核酸序列特異性識(shí)別及構(gòu)象功能轉(zhuǎn)化開(kāi)展了系列創(chuàng)新性的工作，取得了突破性進(jìn)展。研究組關(guān)于納米管與四鏈DNA作用的最新研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際權(quán)威期刊《美國(guó)科學(xué)院院刊(P NAS) 2006, 103, 19658-19663》上。
人類(lèi)端粒DNA由于其與衰老和疾病如癌癥等密切相關(guān)已成為目前生物學(xué)、化學(xué)和藥學(xué)等領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。他們利用化學(xué)修飾及生物化學(xué)和生物物理方法，結(jié)合波譜學(xué)手段，發(fā)現(xiàn)羧基化納米管可顯著提高富含胞嘧啶的人類(lèi)端粒序列穩(wěn)定性；但不影響富含鳥(niǎo)嘌呤人類(lèi)端粒序列的穩(wěn)定性。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明羧基 化納米管可阻止雙鏈形成并選擇性誘導(dǎo)富含胞嘧啶的人類(lèi)端粒序列形成四鏈結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)被稱(chēng)為“i-motif”。人類(lèi)端粒DNA形成四鏈結(jié)構(gòu)可以阻止癌細(xì)胞端粒酶活性，破壞以RNA序 列為模板合成端粒DNA，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的無(wú)限增殖。為此，端粒酶已成為癌癥治療的有效靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)、合成并篩選具有特異性穩(wěn)定四股螺旋DNA結(jié)構(gòu)試劑具有重要意義。而過(guò)去報(bào) 道的穩(wěn)定試劑主要是針對(duì)富含鳥(niǎo)嘌呤的人類(lèi)端粒序列。納米管在基因治療、膜分離及藥物載體等方面都顯示了潛在的應(yīng)用前景，選擇性穩(wěn)定富含胞嘧啶端粒序列為納米管生物學(xué)應(yīng) 用提供新思路。這一研究結(jié)果是在他們研究納米管與雙鏈DNA作用基礎(chǔ)上完成的 (Nucleic Acids Res. 2006, 34, 3670-3676)。研究組發(fā)現(xiàn)納米管具有序列選擇性去穩(wěn)定雙鏈、三 鏈DNA并促使雙鏈DNA發(fā)生B-A構(gòu)象轉(zhuǎn)化。進(jìn)而揭示了長(zhǎng)期以來(lái)納米管可使DNA發(fā)生聚集的作用機(jī)理并用實(shí)驗(yàn)證實(shí)納米管結(jié)合在DNA大溝區(qū)，與理論模擬結(jié)果一致。
Z-DNA在生物體內(nèi)不是穩(wěn)定存在的，是在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中形成的過(guò)渡態(tài)。近期研究表明它的形成與癌癥等疾病發(fā)生有關(guān)。為此，研究Z-DNA形成探針具有重要生物學(xué)意義。他們通過(guò)系列 研究發(fā)現(xiàn)稀土銪Eu與氨基酸ASP的配合物在體溫低鹽條件下，促使B-DNA轉(zhuǎn)化為Z-DNA并且這種轉(zhuǎn)化與體內(nèi)RNA聚合酶作用類(lèi)似，具有可逆性；其獨(dú)特的譜學(xué)性質(zhì)變化為認(rèn)識(shí)及檢測(cè)體 內(nèi)Z-DNA提供探針(Biophysical J. 2006, 90, 3203-3207)；而稀土銪Eu與氨基酸Val的配合物可促進(jìn)在體內(nèi)復(fù)制及轉(zhuǎn)錄具有重要功能的單鏈polyrA及polydA產(chǎn)生 二級(jí)結(jié)構(gòu)；目前針對(duì)人類(lèi)單鏈RNA聚合酶PAP為靶點(diǎn)的單鏈核酸藥物報(bào)道很少，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)單鏈核酸藥物設(shè)計(jì)及揭示稀土生物學(xué)效應(yīng)具有指導(dǎo)作用。(FEBS Lett. 2006, 580, 3726-3730)。
影響藥物與DNA識(shí)別及穩(wěn)定作用的因素包括藥物分子大小、立體化學(xué)；溶液條件；DNA構(gòu)象及序列等。他們發(fā)現(xiàn)水分子參與調(diào)控；鄰近堿基序列引起藥物與DNA結(jié)合反應(yīng)的熵-焓互補(bǔ)；鄰近堿基序列同樣制約DNA的長(zhǎng)程電荷傳遞過(guò)程。 對(duì)相同長(zhǎng)度(AA)n 及(AT)n系列，DNA 越穩(wěn)定，電荷傳遞速率越快。系列工作發(fā) 表在Biochemistry (2006, 45, 13543-13550; 2003, 42, 11960-11967)。
