應(yīng)化所生物無機化學(xué)/化學(xué)生物學(xué)研究取得新進展

在國家基金委、科技部和中科院的大力支持下，長春應(yīng)化所曲曉剛研究員領(lǐng)導(dǎo)的生物無機化學(xué)/化學(xué)生物學(xué)研究團隊在老年癡呆癥藥物篩選、作用機制和端粒、端粒酶功能調(diào)控及特殊結(jié)構(gòu)核酸識別等方面取得了系列創(chuàng)新性的研究成果。

隨著世界人口老齡化，神經(jīng)退行性疾病，特別是老年癡呆癥（AD）發(fā)病率顯著提高，但AD病的確切發(fā)病機制尚不清楚。為此，對AD病的研究和治療已成為人們關(guān)注的焦點。目前應(yīng)用于AD病治療的藥物多是一些改善癥狀類藥物，很難從根本上治愈。抑制AD病的病變蛋白Aβ的聚集及解聚已成為治療AD病的重要手段之一。該研究團隊利用化學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、生物物理和現(xiàn)代波譜學(xué)等手段，構(gòu)建了篩選AD病病變蛋白Aβ-ECFP細胞篩選體系，發(fā)現(xiàn)一些特殊結(jié)構(gòu)類型聚金屬氧酸鹽能夠調(diào)控Aβ的聚集。細胞學(xué)、酶學(xué)、生物物理等多種實驗結(jié)果表明聚金屬氧酸鹽能夠抑制AD病病變蛋白Aβ纖維結(jié)構(gòu)的形成。抑制效果與聚金屬氧酸鹽的結(jié)構(gòu)、所帶電荷數(shù)及體積密切有關(guān)。最新研究論文作為本期內(nèi)封面文章發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.2011, 50, 4184–4188；并被美國最近一期化學(xué)與工程新聞期刊(C&EN)副主編Lauren K. Wolf博士給予亮點報道。他們還發(fā)現(xiàn)Aβ作為聚集核可有效誘導(dǎo)DNA發(fā)生聚集，而與老年癡呆癥密切相關(guān)的金屬離子如Zn²⁺；Cu²⁺則可以阻止Aβ誘導(dǎo)的DNA聚集過程（Biophysical J. 2007, 92, 185-191）。進一步研究表明Zn2+和Cu2+與阿爾海默癥的Aβ蛋白結(jié)合能釋放水分子。這對認(rèn)識Amyliod引起的病變機理與DNA之間的關(guān)系以及金屬離子在其中所起的作用提供了新思路；他們近期研究證實Aβ聚集可誘導(dǎo)左手螺旋的Z-DNA向右手螺旋的B-DNA轉(zhuǎn)化，β-折疊結(jié)構(gòu)是Aβ誘導(dǎo)DNA結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素。在Aβ誘導(dǎo)DNA構(gòu)象轉(zhuǎn)化的同時，Z-DNA可以通過捕獲Aβ寡聚體從而抑制Aβ纖維化的過程，上述研究成果對認(rèn)識Aβ 蛋白毒性及在AD病中的作用機制具有重要意義。工作發(fā)表在Chem. Commun., 2010, 46, 7187–7189，并被Nature China以“Chemical biology: A new twist in Alzheimer's disease”給予評述。

 端粒DNA和端粒酶與壽命和疾病如癌癥等密切相關(guān)，已成為癌癥治療的特殊靶標(biāo)。針對國際上報道的G-四鏈DNA結(jié)合體對人類端粒DNA選擇性差，而亟待發(fā)現(xiàn)以端粒酶為靶點的高選擇性抗癌試劑。結(jié)合四鏈DNA的構(gòu)象、溝區(qū)大小及G-平面構(gòu)型，該研究團隊設(shè)計、合成系列金屬超分子化合物。幸運的發(fā)現(xiàn)第一個可選擇性識別人類端粒G-quadruplex DNA并有效抑制端粒酶活性的抑制劑，這個金屬超分子手性化合物的P對應(yīng)體對DNA具有手性識別能力，其選擇性優(yōu)于歐美臨床同類使用藥物BRACO-19 (Nucleic Acids Res., 2008, 36, 5695-5703)，目前已申請專利。進一步研究表明人類端粒DNA Loop 結(jié)構(gòu)與序列調(diào)控金屬超分子化合物對G-quadruplex DNA的手性選擇性，改變DNA Loop長度及序列可消除金屬超分子配合物的手性選擇性及構(gòu)型轉(zhuǎn)化。設(shè)計合成的金屬超分子化合物可抑制端粒酶活性，使端粒長度縮短、細胞衰老，上調(diào)細胞周期依賴激酶抑制蛋白P16及P21的表達并表現(xiàn)出手性選擇性，進而解釋其在癌細胞中的作用機制 (J. Medicinal Chem., 2010,53, 492-498; Chem. Eur. J., 2011, DOI:10.1002/chem.201100272)，為發(fā)展以端粒酶為靶點的高選擇性抗癌藥物奠定基礎(chǔ)。他們利用四鏈DNA構(gòu)型轉(zhuǎn)化，設(shè)計開展新型可控四鏈DNA藥物釋放體系，可在多種可控條件下，實現(xiàn)在細胞中藥物的有效釋放和利用 (Angew. Chem. Intl. Ed., 2011, 50, 882-886; Nucleic Acids Research, 2011, 39, 1638-1644); 最近建立了特殊結(jié)構(gòu)核酸如三鏈核酸穩(wěn)定試劑的篩選平臺并探討非穩(wěn)定質(zhì)子化三鏈DNA在納米管表面的形成，這些工作為發(fā)展基因治療試劑及三鏈核酸的組裝和應(yīng)用提供理論指導(dǎo)（Nucleic Acids Research, 2011, 39, ASAP DOI: 10.1093/nar/gkq1347；Nucleic Acids Research, 2011, 39, DOI: 10.1093/nar/GKR322）。