長春應(yīng)化所在Nature Communications上發(fā)表人類端粒功能調(diào)控最新研究成果

在國家基金委、科技部和中科院的大力支持下，中科院長春應(yīng)用化學(xué)研究所曲曉剛研究員領(lǐng)導(dǎo)的生物無機(jī)化學(xué)/化學(xué)生物學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在端粒、端粒酶功能調(diào)控、稀土手性化合物對特殊核酸識別及阿爾茲海默癥抑制劑篩選及作用機(jī)制方面取得重要新進(jìn)展，最新代表性研究成果在線發(fā)表在《自然-通訊》 Nature Communications, 3:1074 doi: 10.1038/ncomms2091; Nucleic Acids Res., 40: 8186-8196及作為封面文章分別發(fā)表在Chemi. Sci.,3: 3145-3153; Adv. Mater.,24: 1822-1728上。

由于人端粒DNA與衰老和疾病發(fā)生密切相關(guān)，成為目前生物學(xué)﹑化學(xué)和藥學(xué)等領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。碳納米管作為一種新型的納米材料，在基因治療，膜分離及藥物載體等方面都具有應(yīng)用前景。曲曉剛研究員課題組報(bào)道了單壁碳納米管（SWNTs）作為第一個(gè)可選擇性穩(wěn)定人端粒i-motif結(jié)構(gòu)的配體及端粒酶調(diào)控檢測與應(yīng)用的系列研究成果。但由于i-motif結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定和缺乏特異的結(jié)合藥物，目前仍然不清楚SWNTs對端粒i-motif的穩(wěn)定效應(yīng)是否會影響端粒酶的活性。在最近Nature Communications文章中，他們系統(tǒng)地闡述了SWNTs可通過穩(wěn)定i-motif結(jié)構(gòu)抑制端粒酶活性并造成端粒結(jié)構(gòu)紊亂。發(fā)現(xiàn)i-motif形成和伴隨G-quadruplex的持久存在導(dǎo)致端粒打開，后期橋形成以及端粒結(jié)合蛋白從端粒的解離。端粒的紊亂進(jìn)一步引發(fā)DNA損傷反應(yīng)發(fā)生，細(xì)胞周期阻滯，凋亡，衰老以及細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)蛋白p16和p21的上調(diào)。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果第一次證實(shí)SWNTs可以在細(xì)胞中抑制端粒酶活性，并干擾端粒功能。這為SWNTs的生物醫(yī)學(xué)效應(yīng)和i-motif DNA的生物學(xué)重要性提供了新的認(rèn)識。相關(guān)工作曾發(fā)表在PNAS, J. Am. Chem. Soc., Nucleic Acids Res. Adv. Mater., Biomaterials, Small, Chem. Commun., Chem. Eur. J. 等期刊。近期工作受到RSC Chemistry World, WILEY-VCH Materials Views, Bioanalysis, Nanowerk, WILEY-VCH Materials Views China等評論和報(bào)道。

抑制病變蛋白Aβ聚集及解聚已成為治療阿爾茨海默癥(AD)的重要手段, 受到人們的廣泛關(guān)注。大多數(shù)報(bào)道的Aβ抑制劑是有機(jī)小分子或肽。然而，這些抑制劑或不能穿透血腦屏障（BBB），或缺乏與Aβ的識別能力，應(yīng)用受到限制。能夠靶向結(jié)合Aβ，進(jìn)而抑制Aβ聚集的藥物成為本領(lǐng)域目前研究的重點(diǎn)。在最新研究中，曲曉剛研究員領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)利用構(gòu)建的細(xì)胞篩選抑制劑體系結(jié)合生物化學(xué)、生物物理學(xué)以及體外、體內(nèi)等研究手段，發(fā)現(xiàn)具有鋅指結(jié)構(gòu)的兩個(gè)三螺旋金屬超分子化合物，[Ni2L3]4+ 和 [Fe2L3]4+，能夠有效地抑制Aβ聚集，并已獲得專利授權(quán)。進(jìn)一步研究表明，這兩個(gè)金屬超分子化合物能夠特定地結(jié)合在α/β –不一致伸縮區(qū)域，抑制Aβ的細(xì)胞毒性。體內(nèi)研究表明，這些化合物可改善轉(zhuǎn)基因小鼠模型的空間記憶障礙，并降低腦內(nèi)不溶性Aβ的水平。同時(shí)，該化合物還能解聚已經(jīng)形成的Aβ聚集體。表明金屬超分子化合物不僅可以預(yù)防早期AD的發(fā)生，還具有緩解AD的作用。這將為設(shè)計(jì)和篩選金屬超分子化合物作為Aβ抑制劑提供新的途徑。工作作為封面文章發(fā)表在Chem. Sci., 2012, 3, 3145-3153, 并被RSC Chemistry World以“ New supramolecular Alzheimer’s drugs ”為題給予亮點(diǎn)報(bào)道。此外，他們還在構(gòu)建可控Aβ抑制劑釋放體系，新型金屬抑制劑設(shè)計(jì)合成、降低毒副作用并提高藥效和聚集診斷等方面近期取得可喜進(jìn)展，系列工作發(fā)表在Adv. Mater. （封面文章）2012, 24, 1722–1728；Adv. Healthcare Mater. 2012, 1, 332–336；J. Med. Chem., DOI: 10.1021/jm3003813；Small, DOI: 10.1002/smll.201201543上。相關(guān)工作被Nature Publishing SciBX，WILEY-VCH Materials Views China等給予介紹和評述，為發(fā)展AD高效金屬化合物抑制劑的設(shè)計(jì)合成、篩選及有效釋放提供新思路。